Efectos sobre el esqueleto.

El Tamoxifeno , el primer fármaco de ésta clase que apareció en el mercado, no se utiliza en el tratamiento de la osteoporosis.

El Raloxifeno reduce el riesgo de fracturas osteoporóticas. En el estudio MORE (Multiple Outcomes of Raloxifene Evaluation), el raloxifeno se asoció con una reducción significativa del riesgo relativo en las fracturas (1) vertebrales radiológicas y en las nuevas fracturas vertebrales clínicas (2). Sin embargo, el raloxifeno no se ha asociado con una reducción en el riesgo de fracturas no vertebrales, incluso después de 5 a 7 años (1)(3)(4).

Lasofoxifeno. El estudio PEARL (Postmenopausal Evaluation and Risk-Reduction with Lasofoxifene), publicado recientemente (5) evalúa los resultados del tratamiento con lasofoxifeno, en mujeres con osteoporosis postmenopáusica. En este estudio internacional, controlado con placebo, fueron asignadas aleatoriamente a lasofoxifeno 8.556 mujeres posmenopáusicas con osteoporosis (a una dosis de 0,25 ó 0,5 mg por día) o placebo. El objetivo final primario después de 3 años fueron las fracturas vertebrales, pero el estudio fue prorrogado por otros 2 años para incluir a dos objetivos finales adicionales, las fracturas no vertebrales y el cáncer de mama ER-positivo.El tratamiento con lasofoxifeno se asoció con una reducción del riesgo relativo de fracturas vertebrales radiológicas del 42% en 3 años (5). Sin embargo, según los datos presentados a la FDA, el lasofoxifeno no reduce el riesgo de nuevas fracturas vertebrales clínicas (sintomáticas) en 3 años, uno de los objetivos finales secundarios clave (5). El lasofoxifeno no tuvo efecto significativo sobre el riesgo de fracturas no vertebrales a los 3 años, pero se asoció con una reducción del 25% en el riesgo de fracturas no vertebrales principales a los 5 años (5). Casi todas las reducciones de las fracturas no vertebrales principales parecen deberse a una disminución en las fracturas del antebrazo y la muñeca (5), lo que representa casi toda la reducción del riesgo en las fracturas no vertebrales principales (reducción del riesgo absoluto, 0,8%) .

En resumen, en el esqueleto, el lasofoxifeno y el raloxifeno tienen  efectos similares sobre el densidad mineral ósea (2),(6). El lasofoxifeno se asoció con una disminución del riesgo de fracturas no vertebrales, especialmente en la muñeca, un efecto significativo en el grupo en general no fue evidente hasta 5 años, y reducciones en el riesgo absoluto fueron muy pequeños. Por otro lado, ni el lasofoxifeno ni el raloxifeno se asocian con una reducción del riesgo de fractura de cadera. En general, parece que el lasofoxifeno ofrece poca o ninguna ventaja sobre el raloxifeno como un agente contra la osteoporosis.

Efectos  extra esqueléticos.

En el estudio STAR (6), se demostró que el raloxifeno reduce el riesgo de cáncer de mama, tiene un efecto neutro sobre el riesgo de cáncer de endometrio, y no reduce el riesgo de enfermedad coronaria o ictus (3). 

En el estudio PEARL el riesgo relativo de cáncer de mama invasivo ER positivo se redujo en un impresionante 85% (P <0,001) entre los pacientes que recibieron lasofoxifeno. Reducciones similares han sido informadas con el uso de raloxifeno, que ya está aprobado para la prevención del cáncer de mama en mujeres posmenopáusicas (1)(3). El lasofoxifeno se asoció con un 32% de reducción del riesgo relativo en las principales enfermedad cardíaca coronaria (p = 0,02) y un 36% en la reducción del riesgo relativo de accidente cerebrovascular (P = 0,04) a los 5 años. No hubo diferencias en la incidencia de ictus fatales.

El uso de raloxifeno, se asoció con un exceso de riesgo de los accidentes cerebrovasculares fatales, (3) casi exclusivamente entre las mujeres que tenían al inicio del estudio (6) un alto riesgo de accidente cerebrovascular. El estudio RUHT (Raloxifene Use for the Heart Trial) demostró que el raloxifeno no tuvo efecto sobre resultados cardiovasculares en mujeres con alto riesgo de enfermedad coronaria. (3).  Otros estudios sugieren que tanto el raloxifeno y el lasofoxifeno (a una dosis de 0,5 mg por día) no aumentan el riesgo de enfermedad cardíaca o accidente cerebrovascular entre las mujeres con osteoporosis, aunque el raloxifeno debe evitarse en mujeres con factores de riesgo mayores para ictus(3)(5). Similares a los estrógenos y otros SERMs, el lasofoxifeno aumentó más de dos veces el riesgo relativo de eventos tromboembólicos venosos y embolismo pulmonar, aunque el aumento en el riesgo absoluto era muy pequeño.

Los resultados del estudio PEARL sugieren que el lasofoxifeno no ofrece grandes beneficios clínicamente importantes sobre el raloxifeno para el esqueleto, mama, corazón, o aparato reproductor(5). Puesto que el lasofoxifeno no ha sido probado en una cohorte de mujeres con alto riesgo para enfermedades cardiovasculares, su seguridad en esta población es desconocida (5).

El lasofoxifeno a una dosis de 0,5 mg por día espera la aprobación de la FDA para el tratamiento de la osteoporosis posmenopáusica en mujeres con aumento de riesgo de fractura.

Varios fármacos de esta clase se están investigando para el tratamiento de la osteoporosis, y los resultados de estos ensayos aparecerán próximamente. Dada la gran cantidad de fármacos disponibles actualmente para la osteoporosis, los estudios de nuevas drogas deben demostrar beneficios claros sobre los fármacos existentes.

Bibliografía:

1. Ettinger B, Black DM, Mitlak BH, et al. Reduction of vertebral fracture risk in postmenopausal women with osteoporosis treated with raloxifene — results from a 3-year randomized clinical trial. JAMA 1999;282:637-45.

2. Maricic M, Adachi JD, et al. Early effects of raloxifene on clinical vertebral fractures at 12 months in postmenopausal women with osteoporosis. Arch Intern Med 2002;162:1140-3.

3. Barrett-Connor E, Mosca L, et al. Effects of raloxifene on cardiovascular events and breast cancer in postmenopausal women. N Engl J Med 2006;355:125-37.

4. Siris ES, Harris ST, et al. Skeletal effects of raloxifene after 8 years: results from the Continuing Outcomes Relevant to Evista (CORE) study. J Bone Miner Res 2005;20:1514-24.

5. Cummings SR, et al. Lasofoxifene in postmenopausal women with osteoporosis. N Engl J Med 2010;362:686-96.

6. Vogel VG, Costantino JP, et al. Effects of tamoxifen vs raloxifene on the risk of developing invasive breast cancer and other disease outcomes: the NSABP Study of Tamoxifen and Raloxifene (STAR) P-2 trial. JAMA 2006;295:2727-41.